脳のリンパ腫（のうのりんぱしゅ）

脳のリンパ腫は、医学用語では「中枢神経原発悪性リンパ腫」（Primary CNS Lymphoma：PCNSL）といいます。悪性リンパ腫が起こったとき（初発時といいます）に、それが脳や脊髄および眼にだけある状態（医学用語では限局するといいます）を指します。ここでは、中枢神経原発の悪性リンパ腫を「脳のリンパ腫」と呼んで話を進めます。

血液の中には、酸素を運ぶ赤血球、出血を止める際に重要な働きをする血小板、体を細菌などから守る白血球の、３種類の血球があります。さらに、白血球は大きく５種類に分かれます。その１つにリンパ球があります。リンパ球には、主に抗体を作るＢ細胞（Ｂリンパ球）と、Ｂリンパ球が抗体をつくるのを調整したり、またがん細胞やウイルス感染細胞を直接やっつける殺し屋（キラーリンパ球、キラー細胞）になったりするＴ細胞（Ｔリンパ球）があります。このリンパ球が“がん”になって腫瘤（しゅりゅう）をつくると、「悪性リンパ腫（Malignant Lymphoma）」と呼ばれます。リンパ球の集まった組織をリンパ組織と呼びますが、これは体の至るところにみられます。リンパ節や腸や胃等の臓器の中にもリンパ組織がありますので、リンパ腫は体のどこにでも発生することになります。この場合、リンパ節に発生したリンパ腫を「節性リンパ腫」と呼び、リンパ節以外に発生したリンパ腫を「節外性リンパ腫」と呼びます。これはリンパ腫のできる場所で決めた分け方です。節外性リンパ腫は、そのできた場所でも分けられることになります。つまり、胃にできれば胃リンパ腫といいますし、肺にできれば肺リンパ腫と呼びます。

悪性リンパ腫の生い立ちや分類について、さらに詳しく知りたい方はクリックしてください。

―――　脳は特殊な仕組みで守られています。

他の部位の血管とは異なり、脳の中を流れる血管には「脳血管関門」（Blood Brain Barrier：BBB）と呼ばれる特殊な仕組みが備わっています。これは、血液の中に含まれる有害な薬などを、簡単に脳の中に通さないようにして脳を守るための仕組みです。しかしこのことは、脳の中にできたがんを攻撃するには不利になり、有効な抗がん剤の種類が限られてしまいます。現在、中高悪性リンパ腫の治療に多く用いられる「CHOP（チョップ）療法（ドキソルビシン／ビンクリスチン／シクロホスファミド／プレドニゾロン）」は４種類の抗がん剤を使用しますが、プレドニゾロンを除いてこれらの薬は脳血管関門を通過しません。

このため脳のリンパ腫の治療には、この脳血管関門を通過するメトトレキサートやシタラビン（Ara-C）等の抗がん剤が用いられます。非ホジキンリンパ腫には約40もの種類がありますが、びまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫がその約30％を占めます。ところが脳のリンパ腫は、その90％がびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫で、残りの10％程度がバーキットリンパ腫やＴ細胞リンパ腫です。患者さんの発症年齢は60歳前後で、男性がやや多いようです。

―――　脳のリンパ腫は増えています。

脳のリンパ腫は、1970年代後半までは全リンパ腫の１％にも満たないまれな病気でした。しかし、1980年代より米国を中心にエイズ（後天性免疫不全症候群：AIDS）の患者さんや、臓器移植後などの免疫能が極度に低下している患者さんでの発症が報告されるようになりました。また、免疫能の正常な患者さんへの発生も増加傾向にあると報告されています。日本ではこのような統計がありませんが、1980年代に大阪地区の患者さんを調べた結果、脳のリンパ腫は節外性リンパ腫の1.8％と報告されていました。この報告から日本での脳のリンパ腫の発生頻度は、米国と同じように悪性リンパ腫全体の１％未満と推測されていました。ところが1990年代の福岡地区の調査では、脳のリンパ腫は悪性リンパ腫全体の約３％でした。日本の脳腫瘍全国集計調査報告書によりますと、1969年から1983年の14年間で272人の患者さんが登録されましたが、1984年から1993年の10年間では1,038人もの患者さんが発生し、やはり発症率が高くなっていると考えられます。日本の患者さんの多くは免疫能が正常と考えられるので、画像診断の進歩や人口の高齢化だけでは説明できず、増えている原因は不明です。ただ、増加傾向にあるとはいえ、脳のリンパ腫の罹患率（りかんりつ：病気にかかる割合）は、10万人に0.38人とまれな病気であることは確かです。

―――　悪性リンパ腫が発生した場所で症状は異なります。

脳は、場所によりそれぞれ働きが異なります。詳しくはクリックしてください。

脳のリンパ腫の症状は、脳腫瘍としての“巣症状”（脳の中にかたまりができて、圧迫された部位の脳の働きが阻害され、麻痺、感覚障害等、その部位に特異的な症状が出ること）での発症が半数以上にみられます。また、頭痛などの症状もみられます。大脳の前頭葉に病変が多いため、性格変化が初発症状のこともあります。他の脳腫瘍に比較して痙攣（けいれん）は少ない（10％程度）です。これは、リンパ腫が脳の深いところにできることが多いためと考えられています。発熱などの全身症状は２％程度と少なく、眼の症状は５〜20％の患者さんにみられます。脊髄にできることはまれです。

症状の進み具合はリンパ腫の病型（リンパ腫の種類）にもよりますが、多くはびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫ですので、週単位で急速に進行します。脳や脊髄は、硬膜という膜で包まれています。その中を脳脊髄液が流れていますが、この液を採り、リンパ腫細胞がいるかどうかをみる検査（髄液検査）を実施すると、16〜40％の患者さんにリンパ腫細胞が見られます。これを“脳脊髄液への浸潤（しんじゅん）”と呼び、脳脊髄液の中にリンパ腫細胞が広がっていることを意味します。しかし脳のリンパ腫は、脳や脊髄腔以外の全身に広がることはまれで、再発も脳や脊髄で起こることが多いです。

―――　脳の深いところです。

脳のリンパ腫の80％以上は大脳にできます。初発のとき腫瘤が１つだけ（単発といいます）のこともありますが、患者さんの30〜40％は複数個（多発といいます）みられます。できやすい場所は、表に示しましたように側脳室の周囲の脳の深いところです。この表は、ヨーロッパの国々で378人の脳のリンパ腫の患者さんについて、その発生した場所をまとめたものです。

表１　脳のリンパ腫の発生部位

初診時複数病変を含む。
薄井紀子　医学のあゆみ　212巻5号491-498、2005年

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―――　手術による生検と病理診断、さらに脳以外に病気がないかどうかの確認が重要です。

脳のリンパ腫と診断し、さらに病気の広がり（病期といいます）などをきちんと評価するには、表２のような検査が必要です。他には患者さんの全身状態を調べるための検査、例えば心臓の検査のための心電図や心臓超音波検査、あるいは肝臓や腎臓を調べる検査等が必要です。

重要なことは、まず脳にできた腫瘤が悪性リンパ腫かどうかを決めることです。最近では、MR検査などの痛みを伴わない検査法の進歩によって、悪性リンパ腫の画像診断が高い精度でできるようになりました。ただし、診断を確実にするには、手術を行って得たがんの一部を用いる病理組織診断が必須です。腫瘤の組織を採取してホルマリンという固定液で固定し、パラフィン標本という標本をつくります。さまざまな染色や抗体を使った免疫染色などの標本を作製した後、病理専門医（病理診断を専門にしている医師）に診断をしてもらうことです。悪性リンパ腫を手術で全部取ろうとしても、これで患者さんが治癒する可能性は乏しいばかりか、後遺症を残すことも考えられます。正しい診断をつけることで最も良い治療法を選択することができますから、確実にかつ検査に必要なだけの十分な量のがん組織を採取するためには、定位脳手術が勧められます。また可能な施設では、手術中に速やかに病理診断（“術中迅速病理診断”といいます）を行います。ただ、注意が必要なのは、この診断方法は手術中に結果を出すために、あくまでも急いで行う暫定的なものです。前述のようにパラフィン標本を作製して、詳しくかつ慎重に観察できる標本を作成してから診断することが重要です。その結果によっては、手術中の迅速病理診断結果が後に変更になることも、実際にはあります。

次に重要なことは、脳にだけリンパ腫があるのか、それとも他の場所にもあるのかを調べることです。他にもある場合は、そのがんが脳に転移したのか、それとも脳にできたものが転移したのかという、２つの可能性があります。ただ、脳のリンパ腫の場合は、脳以外に広がることはまれです。脳以外にある場合は、脳から転移したリンパ腫とそれ以外のリンパ腫に対して、異なる方法の治療が必要になります。このために頸部、胸部、腹部等のCT検査が必要です。また、悪性リンパ腫は血をつくる骨髄にみられることが多いので、骨髄生検が必要になります。他には眼の検査や、前述した脳脊髄液の中にリンパ腫細胞がいないかどうかを調べる検査（髄液検査）が必要になります。

表２　脳のリンパ腫の診断に必要な検査

―――　年齢（60歳以上）、パフォーマンスステータス（PS）１以上、血中LDHの異常値、髄液中のたんぱく増加、脳の深部にがんがあることの５つが予後不良の因子と呼ばれています。

以前から、患者さんが日常生活をどのくらい支障なくこなせるかの指標であるパフォーマンスステータス（Performance Status：PS）および年齢が、脳のリンパ腫では予後に最も関係するといわれていました。その他、脳の深部（側脳室近傍（そくのうしつきんぼう）、基底核、脳梁（のうりょう）、脳幹部、小脳）に病変があるかどうか、血液中のLDH値の上昇、脳脊髄液中の蛋白（たんぱく）増加が有意な予後因子とされています。年齢61歳以上、PS2以上で５因子による３群（０、１：低リスク、２、３：中リスク、４、５：高リスク）に分けると、どのくらい生存できるかの予測ができるという報告がなされ、治療方針の決定に役立っています。

―――　手術ではありません、化学療法（抗がん剤）と放射線治療です。

悪性リンパ腫の治療法を決定するために重要なのは、（１）病型（リンパ腫の種類）、（２）病期（リンパ腫の広がり）、（３）体の状態、（４）リスク評価です。これらのことがわかってはじめて治療法が決定されます。しかし、前にも述べたように、脳のリンパ腫のほとんどはびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫であり、脳にだけがんのかたまりがあることが多いので、病期はＩ期がほとんどです。脳のリンパ腫以外であれば、病期Ｉ期のびまん性大細胞Ｂ細胞リンパ腫の標準治療は放射線治療、もしくは手術に抗がん剤による化学療法を加えることですが、脳のリンパ腫の場合は少し状況が異なります。

脳のリンパ腫の治療は、昔は外科的切除（手術のこと）のみが行われていましたが、患者さんの多くは再発し、３〜４ヵ月で亡くなっていました。また、外科的切除をすることで正常な部分も切除されますので、手術後の日常生活に支障を来すことがあります。そこで、今では診断をつけるための必要最小限の生検や、脳圧が上がり危険な状況（脳ヘルニアといって、がんが脳にできると脳圧が上がり、脳が圧迫されて生じる命にかかわる危険な状態のこと）の緊急時の減圧術（脳圧を下げるための手術）を除き、外科的切除が実施されることはなくなってきました。

その後、放射線治療が行われるようになり、一時的には良好な結果が得られるようになりましたが、患者さんの多くが再発して平均生存期間は14ヵ月くらいでした。照射野内（放射線があたったところ）の原発部位から再発することが多いため、全脳照射（脳全体に放射線をあてること）に加えて、がんのかたまりのあるところへさらに放射線の追加照射も行われましたが、治療成績は改善しませんでした。このような治療の歴史的な事実から、脳のリンパ腫は脳とそれ以外のリンパ腫とは異なり、放射線だけでは治療が不十分なことがわかりました。また、脳のリンパ腫以外のリンパ腫では、標準的な治療としてよく使われる抗がん剤は、血液脳関門の働きで脳の中にはうまく浸透することができません。そこで、血液脳関門を通過する薬剤としてメトトレキサート(MTX)、ときにはシタラビンが放射線治療とともに使用されますが、まだまだ治療内容を改善させる必要があります。

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―――　抗がん剤による副作用以外に白質脳症というものがあります。

治療成績が上がり、患者さんの生存期間が延長するにつれて、今度は高齢者の患者さんを中心に発生する、白質脳症（はくしつのうしょう）といった重篤（じゅうとく）な神経障害が問題となってきます。米国の病院での長期観察では、全脳照射を受けて２年以上生存した60歳以上の患者さんの、ほぼ全員が白質脳症になりました。脳には神経細胞が多く存在する灰白質（脳の表面に近いところにあります）と、神経線維（神経細胞からの情報を伝える電線のようなもの）が多く存在する白質（脳の深部にあります）という２層構造になっています。白質脳症は、この神経線維が放射線治療や抗がん剤の影響で破壊されて起こる脳症のことで、白質脳症が起こった場所によってさまざまな症状が出ます。しかし、多くは脳全体に現れることが多く、認知障害、性格変化や麻痺等の症状が進行性に発現します。

―――　有効という報告もありますが、結論は出ていません。

脳のリンパ腫に造血幹細胞移植が試みられるようになったのは、大量に使用する抗がん剤の効果に加えて、放射線治療を省くことで遅発性（放射線治療後数ヵ月以上経過して出現するもの）の神経毒性を回避できるのではないかという期待からです。前述のように、白質脳症という神経障害は著しくQOL（生活の質）が悪化するばかりでなく、生命に危険を与えます。特に高齢の患者さんでは高率に発生するため、可能であれば避けたいところです。しかしいずれにしても、少数の患者さんの治療経験しかないために、現時点では標準治療とはいえません。

―――　以前に行った治療内容で、次の治療が異なります。

残念なことに再発してしまったら、多くのリンパ腫の場合は救援療法といって、初期治療で使われなかった抗がん剤を組み合わせて治療します。しかし前述のように、脳のリンパ腫の場合は有効な薬剤は限られています。前の治療に放射線治療がなされていない場合は、放射線治療が勧められます。前の治療に放射線治療が実施されている場合は、抗がん剤による救援治療が行われます。この救援療法に使われる抗がん剤が有効で、全身状態などが良好であれば、大量化学療法併用自家末梢血幹細胞移植も考えられます。ただ、どのような治療がいちばん良いかについてはまだ確立されていません。

―――　免疫能の正常な患者さんとは異なります。

免疫不全とは関連のない多くの患者さんの脳のリンパ腫とは異なり、HIV（ヒト免疫不全ウイルス）や他の免疫不全に関連して発症する脳のリンパ腫は、リンパ腫細胞のほとんどがEBウイルス（DNAウイルスで、日本の成人の場合はほとんどこのウイルスに感染しています）に感染し、そのがんの発生に関与しています。また、免疫抑制状態も強いので、細菌やカビなどの感染症の合併が多く、治療成績は良くありません。免疫不全と関連のない脳のリンパ腫の場合は、メトトレキサート大量療法が治療の中心になります。しかし、免疫不全の患者さんでは、抗がん剤を使うことで全身の抵抗力がさらに低下することが予想されますので、副腎皮質ステロイドホルモンと全脳照射による放射線治療が中心になります。

HIV陽性の患者さんでも、免疫状態の指標であるCD4陽性Ｔリンパ球の数が多ければ、抗がん剤による治療が可能になるかもしれません。ただ、エイズの患者さんの脳にリンパ腫が発生する場合、その多くでCD4陽性Ｔリンパ球が大変減少していますので、放射線治療が実施されます。エイズの治療に関しては、抗ウイルス薬の多剤併用療法（HAART治療）を含め、専門医の意見を聞きながら治療をすることになります。

―――　承認された治療ではありません、わからない副作用もあると思います。臨床試験で使われるのがよいと思います。

脳のリンパ腫のほとんどはＢ細胞リンパ腫であり、リンパ腫細胞にはCD20抗原が発現しています。現在ではCD20抗原が発現しているリンパ腫には、リツキシマブ（rituximab）が抗がん剤による化学療法に併用されて高い治療効果が認められ、Ｂ細胞リンパ腫の標準治療に組み入れられています。リツキシマブに関しては、本ホームページの「リツキシマブと新規抗Ｂ細胞抗体」という項を参考にしてください。しかし、リツキシマブを全身投与（静脈点滴注射）しても、血液脳関門がじゃまをして脳内には浸透しないので治療効果が得られません。そこで、この薬剤を髄腔内（ずいくうない）に直接入れる臨床試験が米国では行われています。一部良好な治療成績も報告されていますが、少数の患者さんの治療成績で、長期の治療成績も不明です。また、予期できない有害事象が発生する恐れもあります。

米国で、悪性の脳腫瘍である「多形性膠芽腫（たけいせいこうがしゅ）」に対して「テモゾロミド(temozolomide)」が承認されました。この薬剤を用いて、再発した脳のリンパ腫の患者さんを治療したという報告があります。これは経口薬で使用しやすいのですが、その治療効果はまだ明らかではありません。日本でも脳腫瘍に対して臨床試験を実施中ですが、残念ながら、脳のリンパ腫に対してはまだ行われていません。

脳のリンパ腫の治療はメトトレキサートの大量治療が中心で、若い患者さんには全能照射を加えるのが一般的です。

ただ、ご理解いただきたいことは、新しい治療の本当の結果が出るには時間がかかり、またわからない副作用が出る可能性もあることです。そのことをご理解のうえ、主治医と相談してあなたにいちばん合った治療を選択してください。


参考文献