多発性骨髄腫の治療（たはつせいこつずいしゅのちりょう）

多発性骨髄腫は、一部（数％未満）の例外的な病型を除いて、血液や尿中にＭ蛋白（えむたんぱく）を認める病気です。しかしＭ蛋白を認めても、すべての患者さんが治療を必要とするわけではありません。例えば、本態性Ｍ蛋白血症（Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance：MGUSと略し、以前は良性単クローン性高γグロブリン血症と呼ばれていました）では、血中にＭ蛋白を認めますが骨髄腫細胞の明らかな増加は認められず、特に病的な症状もありません。しかし、年に約１％の患者さんが骨髄腫やリンパ腫などに進展するので、年に１〜２回の検査が必要です。また、無症候性骨髄腫（くすぶり型骨髄腫）と呼ばれる初期の段階では症状もなく治療の必要もありませんが、３ヵ月に１度の検査が必要です。以上のように、治療をはじめる前にしっかりと病気の状態を把握する必要があります。

今までは、主に「SWOGの基準」¹⁾で多発性骨髄腫と診断され、Durie＆Salmonの病期分類²⁾でII期とIII期の患者さんが治療対象とされていました。ちなみに“SWOG”とは、Southwest Oncology Groupの略で、世界の代表的な臨床試験研究グループのことです。一方Ｉ期の場合は、３〜６ヵ月に１度検査をして経過をみることが一般的でした。しかし2003年、国際骨髄腫ワーキンググループ（International Myeloma Working Group）は、骨髄腫および関連疾患の新たな診断基準を提唱しました³⁾。この基準では、骨髄形質細胞比率やＭ蛋白の量には重きを置かないで、臓器障害（貧血、腎障害、骨病変等）の有無を重視しています。つまり、これらの臓器障害がある患者さんを症候性骨髄腫と診断して治療を行うことを推奨しています。

いずれにしても、世界的にはこの「International Myeloma Working Groupの診断基準」によって、「症候性骨髄腫」と診断された患者さんを治療する方向になってきています。病状の説明の際にも、この診断基準を用いた診断および治療方針の話を聞かれると思います。

多発性骨髄腫の治療法を考えるうえで、重要なことが２つあります。１つは骨髄腫の経過で治療法が変わることです。図１に示したように、初回治療、維持療法、再発・難反応期治療に分けられます。第２には、標準治療と研究段階の治療があることです。ここでは主に、標準治療について説明します。

図１．現在の骨髄腫治療の概要


MP: melphalan/ prednisolone大量間歇療法, VAD: vincristine/ doxirubicine/ dexamethasone療法, HDD: high-dose dexamethasone療法, CY: cyclophosphamide

初期治療には現在、「通常化学療法」と「自己末梢血幹細胞移植を伴う大量療法(自己造血幹細胞移植)」の２つの選択肢があります。フランスのIFMのグループは、通常化学療法を行った100例と自己移植を伴う大量療法を行った100例の臨床研究で、自己造血幹細胞移植をした患者さんたちが寛解率、５年無事故生存率、５年全生存率とも有意に良かったと報告し、他のグループの報告でも同様でした。患者さんの年齢、全身状態（Performance Status：PS)、合併症の有無、患者さんとその家族の意志等を考慮して、化学療法か自己移植かを選択します。一般的には、66歳以上または移植条件を満たさない患者さんには「通常化学療法」を、65歳以下で移植条件を満たす患者さんには「自己末梢血幹細胞移植を伴う大量療法」を行います。

通常化学療法には、標準療法とされるメルファラン／プレドニゾロン（MP）療法と、抗がん剤を３種類以上併用して全体の治療内容を強くした多剤併用療法があります。1998年、イギリスのMyeloma Trialists’ Collaborative Groupより発表されたメタアナリシスの結果から、多剤併用療法はMP療法に比し、奏功率は高いものの生存期間延長効果は認められないことが確認されました。つまり一時的には効くのですが、その効果が長続きしないという意味です。このことから、一般的にはMP療法が推奨されます。しかし、腎障害が強い場合や骨病変がひどい、あるいは全身状態が悪い場合等、治療効果をより早く期待しない場合には、奏功率が高く効果発現が早い多剤併用療法が推奨されます。

いずれにしても現時点では、残念ながら化学療法のみでの治癒は困難です。化学療法によりＭ蛋白が減り止まって安定し、臓器障害を認めない状態が３ヵ月以上続くことをプラトー（平衡状態という意味）といいます。プラトーに達した場合には、治療を中止し経過観察するか、維持療法を行います。

（処方例）

造血幹細胞移植には、同種移植と自己移植の２つの選択肢があります。1990年初期には、同種移植は移植関連死が約40％と高く、多発性骨髄腫には不適とされ、現在は主に自己幹細胞移植（特に自己末梢血幹細胞移植）が用いられるようになりました。さらに自己移植は、１回でよいか２回（タンデム移植）行ったほうが良いかを検討する、前向き臨床試験も進められてきました。フランスIFMグループは399例を対象とした比較試験を行い、２回移植した患者さんたちは、１回移植した患者さんたちに比べて生存期間が長かったと報告しています。その他の報告でも、２回移植による無事故生存期間の延長効果を認め、現在では２回移植を推奨する医師が多いようです。

詳細は次項をご覧ください。

Ａ．同種造血幹細胞移植
Gahrtonらは、1983〜1993年と1994〜1998年の間の同種造血幹細胞移植の成績を比較し、移植関連死が46％から30％に減少したと報告しています。しかし、骨髄腫の発症年齢中央値が65歳という点を考慮すると、従来の同種造血幹細胞移植の適応となる患者さんはごく一部です。そこで、近年移植関連死が少なく、比較的高齢者にも可能な骨髄非破壊的移植（ミニ移植）の臨床試験が進められました。特に自己末梢血幹細胞移植後にミニ移植を行う方法（Auto/Mini 移植）に、多くの期待が寄せられました。しかし現在までの欧米の報告では、初発骨髄腫に対するAuto/Mini移植の成績は、タンデム自己移植に比べて必ずしも優れていないようです。現在、日本でも臨床試験が行われていますので、その結果が待たれます。

Ｂ．新規薬剤
次項で詳述するサリドマイドやボルテゾミブをはじめとした新規薬剤を、初期治療に用いる臨床試験が進んでいます。

まず、65歳以下で自己末梢血幹細胞移植対象となる患者さんの寛解導入療法に使われています。Cavoらは、サリドマイド／デキサメタゾン療法（TD療法、100例）をVAD療法（100例）と比較しています。奏功率はTD療法が有意に良く、その後に行われた造血幹細胞採取にも悪影響はなかったと報告しています。

将来的に移植を予定している患者さんの寛解導入療法に、ボルテゾミブを用いる臨床試験が行われています。この報告でも素晴らしい奏功率が得られています。

以上より、VAD療法の時代は去ったとの声も聞かれますが、日本ではその効果や安全性が十分には確認されていないので、臨床試験が必要です。

次に、65歳以上や移植対象とならない患者さんの治療についてですが、欧米ではMP療法とMP＋サリドマイド療法の比較試験が行われ、MP＋サリドマイド療法の有用性が確立されました。今後、日本においてもMP＋サリドマイド療法の効果を確かめる臨床試験がはじまるでしょう。

MP療法をはじめとした、化学療法による維持療法の有用性に関しては、否定的な報告が大多数です。現在、維持療法として有用性が確立されているものは、インターフェロンとプレドニゾロンだけです。

化学療法後のインターフェロンによる維持療法のメタアナリシスの結果では、無事象生存期間および全生存期間の中央値は、それぞれ６ヵ月、７ヵ月の延長効果を認めています。しかし、これに伴う副作用の増加を考慮すると、必ずしも推奨されているわけではありません。また、自己移植後のインターフェロンによる維持療法の有用性に関しては、無作為比較試験でも有用性は明らかではありませんでした。

（処方例）

化学療法後のプレドニゾロンによる維持療法の有用性に関しては、SWOGが10mg（生理学的量）と50mg（薬理学的量）隔日投与の比較試験を行い、無進行期間および全生存期間とも50mgを投与したほうが有意に良く、副作用に関して差は認めなかったと報告しています。しかし、プレドニゾロンもこのくらいの量を長期投与するとさまざまな副作用が起こるため、日本ではあまり行われていません。

（処方例）

従来、難反応例に対しては、VAD療法かデキサメタゾン大量療法、各種多剤併用療法が用いられてきましたが、十分な効果は得られていませんでした。その後、自己末梢血幹細胞移植も試されましたが、生存期間の延長効果は得られませんでした。しかし近年、サリドマイドやボルテゾミブ等の新規薬剤が開発され、再発・難治の患者さんに対して臨床試験が行われ、その有効性が確立しました。欧米では一般的に使用されていますが、日本では2006年９月時点では、まだサリドマイドもボルテゾミブも薬として認可されていません。

サリドマイドは、1950年代に副作用の少ない鎮静薬として開発されましたが、1960年代より重症新生児四肢奇形の原因薬剤であることが判明し、大きな社会問題となりました。1990年代になり、本剤が抗炎症作用、免疫調節作用を有し、らい結節性紅斑をはじめ、さまざまな病気に有効との報告が相次ぎました。1998年にアメリカ血液学会でサリドマイドの骨髄腫難反応例に対する有用性が報告され、その後、次々に追試がされて有用性が確立しました。サリドマイド単剤では30％、デキサメタゾンとの併用で40〜50％、化学療法との併用では50〜60％の奏功率が報告されています。わが国における報告も、ほぼ同様の成績です。難反応例には是非試みるべき薬剤であり、現時点ではデキサメタゾンとの併用が、最も安全かつ有用とされています。

その投与量ですが、アメリカのBarlogieらは、３ヵ月間の投与量が42ｇより多い患者さんのほうが、それ以下の方に比べて、Ｍ蛋白減少効果も生存期間も有意に良いと報告しています。しかし、実際は副作用のために400mg/日以上の増量は困難な患者さんが多く、日本では100〜200mg/日で維持されている場合がほとんどです。その副作用としては、末梢神経障害、便秘などの消化器症状、傾眠などの精神神経症状、深部静脈血栓症、白血球減少等が多くみられます。深部静脈血栓症については、欧米では合併頻度が高く、30％台の報告もみられます。特に、アントラサイクリンという抗がん剤との併用で合併頻度が高くなるといわれています。一方、白血球減少は日本においての報告例が多く、治療開始後比較的早期に起こります。特に、治療歴の長い患者さんや骨髄腫細胞の多い患者さんは、合併頻度が高いようです。

（処方例）

難反応例202例を対象としたアメリカのSUMMIT 研究では、ボルテゾミブ1.3mg/m²注射を第１、４、８、11日目に行い１週間休薬する治療を、計８サイクル行って治療効果をみています。小寛解（MR）以上の奏功率35％、生存期間中央値17ヵ月が得られ、サリドマイドと同様に、難反応例には有用な治療法であることが明らかとなりました。現在は、デキサメタゾンとの併用が推奨されています。

副作用としては、末梢神経障害、血小板減少が問題となります。強い痛みを伴う末梢神経障害が、治療継続の障害になることが多いようです。しかし、治療中や治療中止後によくなる患者さんが多いといわれます。血小板減少は、治療前の血小板数が少ない患者さんや、骨髄形質細胞比率の高い患者さんでの合併頻度が高いようです。

（処方例）

アメリカのRichardsonらは、サリドマイド誘導体であるレナリドマイド単独療法の第２相試験を行い、難反応例46例の解析でMR以上の奏功率が54％だったと報告しました。本剤はサリドマイドに比べて効果は強く、また末梢神経障害、消化器症状、精神神経症状、DVT等の副作用が軽く、やがてサリドマイドに取って代わる薬剤と考えられます。

さまざまな治療の効果を判定するには、Leukemia-Myeloma Task Forceの基準⁴⁾が世界で汎用されてきました。日本では、これに準じた「今村の基準」が長く用いられてきました。1998年には、欧州骨髄移植グループが中心となり、新たな判定基準がつくられました。これは、同種幹細胞移植を伴った大量療法の導入により完全寛解例が増加したこと、免疫固定法を用いた厳格な寛解判定法の導入、予後を反映する効果判定基準の必要性等が背景となっています。現在、EBMT/IBMTR/ABMTRの基準⁵⁾、またはBladeの基準と呼ばれ、化学療法や新規薬剤の効果判定にも用いられるようになりました。

限局的な骨病変による疼痛（とうつう）に対しては、少量の局所照射（20Gy程度）で十分な効果が得られます。比較的早期に効果が現れるので有用です。一方、椎体（ついたい）病変のため下肢の麻痺などが出現している患者さんには、できるだけ速やかに（48時間以内に）照射を開始すべきです。病変部の診断にはMRIが最適で、椎体には40Gyの照射が必要です。

本剤は骨の代謝に関係して、特に骨を溶かす働きのある破骨細胞の機能を抑制します。骨髄腫では破骨細胞の機能が高まっているので、骨病変や骨痛の強い患者さんには大変有効です。ASCOガイドライン⁶⁾、IMFガイドライン⁷⁾および英国骨髄腫フォーラムガイドライン⁸⁾で、いずれもビスホスホネート製剤であるクロドロネート、パミドロネート、およびゾレドロネートの使用が推奨されています。また、これらビスホスホネート製剤は、骨髄腫細胞に対する抗腫瘍効果も認められるとの報告もあります。2006年４月より、ゾレドロネート（ゾメタ）は「多発性骨髄腫による骨病変」に対して適応となり、保険で使用できるようになりました。

（処方例）

整形外科的治療は、骨病変の補強・固定や脊髄圧迫の除去を目的に行われます。これにより、痺（しび）れや麻痺などの治療、予防ができます。しかし、体に大きな負担をかけることもありますので、慎重に治療計画を立てます。
骨の病変部を人工骨や骨セメントで埋めたり、金属器具を用いて補強・固定します。

鎮痛薬は痛みの感覚を軽くする薬です。鎮痛薬を上手に活用すれば効果的に痛みを抑えることができて、患者さんの生活の質（QOLと呼びます）の改善に大いに役立ちます。
鎮痛薬は、痛みの強さに応じたものを選択すべきです。WHO（世界保健機構）は、図２のようながんの痛みに応じた鎮痛薬の選択法を推奨しています。もし鎮痛薬を飲んでも痛みが続く場合は、適切な薬を選んでいない可能性がありますので、主治医と相談してください。

図２．WHOのがん疼痛治療法

非オピオイド：非ステロイド系消炎鎮痛薬で、炎症や痛みのもととなるプロスタグランジンの産生を抑えます。
オピオイド鎮痛薬：痛みが脳に伝わる経路の途中にある「オピオイド受容体」という部分に作用し、痛み信号が伝わらないようにします。

高カルシウム血症になって、意識障害や口の渇きなど明らかな臨床症状を伴う患者さんには、速やかに生理食塩水の輸液とビスホスホネート製剤の点滴を行います。また、血中のカルシウム値が高値の患者さんも、できるだけ速やかに治療を受ける必要があります。ステロイドやカルシトニン製剤を併用すると、有用な場合もあります。

（処方例）

腎臓へのＭ蛋白の沈着、高カルシウム血症、高尿酸血症、アミロイドーシス、尿路感染症、骨髄腫細胞浸潤、その他の多くの原因で腎障害が発症するとされています。造影剤使用、非ステロイド系消炎鎮痛剤投与等で、腎障害がさらに悪化することがあります。一般の腎不全対策と同様に、輸液、アシドーシス補正、電解質補正を行い、必要に応じて血液透析も行います。大量のベンスジョーンズ蛋白を伴う患者さんには、１日３L以上の尿量を確保することが必要です。

腎障害のある患者さんの化学療法には、効果発現が早くて腎障害の少ないVAD療法ないしデキサメタゾン大量療法が推奨されます。血清クレアチニン値が６mg/dl以下の場合は、骨髄腫に対する治療が効けば腎障害が改善することが多いようです。

高γグロブリン血症による血液粘度の上昇により（血液ドロドロ状態）、出血症状（鼻出血、眼底出血、口腔内出血）、意識障害、腎障害を来すことをいいます。早急な改善には血漿交換（できれば、通常の血漿交換よりγグロブリン除去効果が高いダブル濾過法（Double Filtration）、または段階型濾過法（Cascade Filtration）の実施が望まれます）が有効ですが、骨髄腫の治療も同時に行う必要があります。ちなみに血漿交換とは、患者さんの血漿（血液の液体成分）を、健康な人からもらった血漿と交換することです。

骨髄腫細胞から産生されるＭ蛋白の一部が分解されて破片になると、アミロイドという、血液に溶けにくく、組織にたまりやすい物質に変化します。このアミロイド蛋白が、心臓、腎臓、消化管、舌等の臓器に沈着して、臓器の働きの障害を起こすことをアミロイドーシスといいます。アミロイド沈着は骨髄腫の患者さんの約30％にみられますが、実際に症状の出る患者さんは10％未満です。

診断には病変部位の生検（組織をつまんで採る）が最もよいのですが、比較的浸襲（しんしゅう）が少ない検査の骨髄穿刺（こつずいせんし）と皮下脂肪の生検を併用すると、約80％の患者さんで診断が可能です。アミロイドーシスのある骨髄腫の患者さんの予後を左右する因子は心機能なので、心臓エコー検査を行うことが大切です。

アミロイドを取り除く有効な治療法はありません。早期に診断して、骨髄腫の治療、特に自己造血幹細胞移植を伴った大量療法がよいとの報告があります。

骨髄腫の患者さんは、病気や治療のために免疫力が低下していて、感染症にかかりやすい状態になっています。細菌、ウイルス、真菌等のさまざまな病原体による感染症をしばしば合併します。普段の生活でも感染に注意する必要がありますが、特に治療中は免疫力がさらに低下しますので、医師の指示を受けるようにしましょう。