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免疫療法 もっと詳しく知りたい方へ

更新・確認日:2019年09月12日 [ 履歴 ]
履歴
2019年09月12日 表3 免疫療法(効果が証明されている)の種類2【エフェクターT細胞療法】を追加しました。表2、5、6を中心に、2019年8月現在の状況に基づいて内容を更新しました。
2018年10月22日 表2、表3を中心に、2018年10月現在の状況に基づいて内容を更新しました。
2018年07月31日 【体内の免疫(T細胞など)の活性化を持続する方法について、さらに詳しく】の説明文を一部修正しました。
2018年03月29日 表2、表3、表5を中心に、2018年3月現在の状況に基づいて内容を更新しました。
2017年05月02日 クレスチンが経過措置品目に移行したことから関連する記述を削除しました。
2017年03月31日 掲載しました。

1.免疫療法全般について

1)免疫とは

(1)私たちの体は、発生したがん細胞を免疫によって排除しています

私たちの体の中で、「自分の体の細胞」ではないものを「異物(いぶつ)」と呼びます。細菌やウイルスなどは「異物」の代表例ですが、体には異物の侵入を防いだり、侵入してきた異物を排除したりして体を守る抵抗力が備わっています。この仕組みを「免疫(めんえき)」といいます(図1)。インフルエンザワクチンなどの予防接種は、この仕組みを利用しています。
図1 免疫の仕組み
図1 免疫の仕組みの図
「免疫」で中心的な役割を果たすのは、血液の中にある免疫細胞の1つである白血球です。白血球と、白血球に異物の情報を伝える役割をする樹状細胞(じゅじょうさいぼう)を総称し、免疫細胞と呼びます(表1)。
表1 免疫細胞の分類
表1 免疫細胞の分類 白血球、単球/マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球、リンパ球、T細胞(Tリンパ球)、B細胞(Bリンパ球)、NK細胞(ナチュラルキラー細胞)、樹状細胞

(2)免疫は強まったり弱まったりしています

免疫はいつも同じ状態ではなく、異物を排除するために強まったり(アクセルがかかる)、強まりすぎたときには弱まったり(ブレーキがかかる)しています(図2)。
図2 免疫の状態
図2 免疫の状態の図
【免疫について、さらに詳しく】
「免疫」には私たちに生まれつき備わっている「自然免疫」と、私たちが生きていく中でさまざまな異物と接触することで得られる「獲得免疫」とがあります。自然免疫は、異物の種類によらず反応しますが、獲得免疫は異物の種類ごとに異なった反応をします。

自然免疫では、白血球の種類の中でも異物に攻撃を加えるNK細胞や、異物を取り込んで分解してしまう貪食(どんしょく)作用を持つマクロファージや好中球が働きます。

獲得免疫では、T細胞やB細胞が重要な役割を果たしています。B細胞は、異物に個別に働く抗体をつくり、異物を無害化したり貪食されやすくしたりします。T細胞は、サイトカインと呼ばれる物質をつくり、B細胞に抗体をつくるように促したり、ほかのT細胞による異物の排除をしやすくしたりします。がんの療法では、特にT細胞が中心的な役割を担っています。サイトカインや抗体は、免疫関連物質と呼ばれます。
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2)免疫療法(広義)とは

現状では「免疫療法」はさまざまな治療法を含んだ言葉であり、効果が証明されているかいないかに関わらず広く「免疫療法」と呼ばれています。そこで、この情報ページでは一般的な意味での免疫療法を「免疫療法(広義)」とし、科学的に有効性(治療効果)が証明されている治療については「免疫療法(効果が証明されている)」として、分けて説明していきます。
●免疫療法(広義)は、免疫本来の力を回復させてがんを治療する方法です

私たちの体は、体内で発生しているがん細胞を免疫により異物として判別し、排除しています。しかし、図3のように免疫が弱まった状態であったり、がん細胞が免疫から逃れる術を身につけて免疫にブレーキをかけることで免疫が弱まったりすることにより、がん細胞を異物として排除しきれないことがあります。免疫療法(広義)は、私たちの体の免疫を強めることにより、がん細胞を排除する治療法です。
図3 免疫療法(広義)の仕組み
図3 免疫療法(広義)の仕組みの図

3)免疫療法(効果が証明されている)の目的

ほかの治療でも同じですが、免疫療法を受ける際には、その目的を知っておくことが大切です。免疫療法(効果が証明されている)で期待できる効果については、次の2つがあります。

  • 延命効果が期待できる
    進行期の悪性黒色腫など一部のがんでは、数年にわたって効果が持続することが報告されています。

  • 症状の緩和やクオリティ・オブ・ライフ(QOL:生活の質)の改善が期待できる
    ※腫瘍が小さくなることにより、がんにより引き起こされる症状(例えば、痛みや体のだるさなど)が取れること。

    ただし、これらの効果はがんの種類や症状によっても異なります。担当の医師に確認しながら治療していくことが必要です。
免疫療法(効果が証明されている)は、現在がんの治療で広く行われている外科治療、薬物療法、放射線治療に続く治療法として期待され、研究開発が進められています。

2.免疫療法(効果が証明されている)の種類

●効果が証明されている免疫療法は限られています
現在、臨床での研究で効果が証明されている免疫療法は、「がん細胞などが免疫にブレーキをかける」仕組みに働きかける免疫チェックポイント阻害薬などの一部の薬に限られ、治療効果が証明されているがんの種類も一部に限られています。以前から研究されているほとんどの免疫療法(広義)は研究段階で有効性(治療効果)が証明されていません。

現在、効果が証明され、診療ガイドラインに記載されて標準治療となっている治療方法は、大きく次の3種類に分けられ、この後に示す表2~4に記載されている方法に限られます。(ただし、表2、3には、国内の診療ガイドラインへの掲載の検討がなされている新しい薬や、新たに保険診療(*)として認められたがんの種類も掲載しています。)

1) 体内の免疫(T細胞など)の活性化を持続する(ブレーキがかかるのを防ぐ)方法:免疫チェックポイント阻害薬
2) T細胞を体外に取り出してから、がん細胞の目印を見分ける遺伝子を入れて増やしてから体に戻す(アクセルを強める)方法:CAR-T療法
3) 体内の免疫を強める(アクセルを強める)方法:BCGなど

なお、新しい薬や新たに保険診療として認められたがんの種類では、どのような副作用が起きるかわからないことから、より慎重に使用されます。

*保険診療:必要かつ適切な医療について認められている、健康保険で受けられる診療。「保険適用」ともいう。

1)体内の免疫(T細胞など)の活性化を持続する(ブレーキがかかるのを防ぐ)方法

図4のように、がん細胞が免疫から逃れようと体内の免疫(T細胞など)にブレーキをかけるのを防いで、体内にもともとある免疫細胞の活性化を持続する方法です。この方法として免疫チェックポイント阻害薬があります。2019年8月現在、一定の効果があるとされる免疫療法(効果が証明されている)の多くはこの分類に属します。
図4 体内の免疫(T細胞など)の活性化を持続する(ブレーキがかかるのを防ぐ)
図4 体内の免疫(T細胞など)の活性化を持続する(ブレーキがかかるのを防ぐ)の図
●免疫チェックポイント阻害薬
私たちの体は免疫により異物を体から排除していますが、一方で、免疫が強くなりすぎると自己免疫疾患やアレルギーのような病気になるので、自らの免疫反応を自ら抑制する仕組みも備えています。この免疫を抑制する仕組みを利用して、がん細胞は免疫による監視から逃れていることがわかってきました。がん細胞は、細胞表面にタンパク質でできたアンテナを出して、免疫細胞(T細胞)の表面にある“免疫チェックポイント”という「異物を攻撃するな(免疫を抑制せよ)」と命令を受けとるタンパク質(受容体)に結合して偽のシグナルを送り、免疫細胞から攻撃を受けないようにします。

そこで、がん細胞が免疫チェックポイントに結合しないようにすれば、がん細胞の周囲にある免疫細胞ががん細胞を攻撃しやすくなるのではないか、という考えから“免疫チェックポイント阻害薬”が開発されました。免疫チェックポイントには、PD-1(T細胞の表面にある)やPD-L1(一部のがん細胞や一部の免疫細胞などの表面にある)、CTLA-4(T細胞の表面にある)などいくつかの種類があります。

現在、免疫チェックポイント阻害薬は、表2に示した薬とそれぞれ決められたがんの種類に対してのみ国内で承認されています。
表2 免疫療法(効果が証明されている)の種類1【免疫チェックポイント阻害薬】 2019年8月現在
表2 免疫療法(効果が証明されている)の種類1【免疫チェックポイント阻害薬】 2019年8月現在  ①免疫チェックポイント阻害薬:PD-1阻害薬:ニボルマブ(オプジーボ)、ペムブロリズマブ(キイトルーダ)、CTLA-4阻害薬:イピリムマブ(ヤーボイ)、PD-L1阻害薬:デュルバルマブ(イミフィンジ)、アテゾリズマブ(テセントリク)、アベルマブ(バベンチオ)、CTLA-4阻害+PD-1阻害薬:イピリムマブ+ニボルマブ、細胞障害性抗がん薬+PD-1阻害薬:ペムブロリズマブ、細胞障害性抗がん薬+分子標的薬+PD-L1阻害薬:アテゾリズマブ、細胞障害性抗がん薬+PD-L1阻害薬:アテゾリズマブ  保険診療として認められているがんの種類:頭頸部がん、胃がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、悪性胸膜中皮腫、腎細胞がん、尿路上皮がんMSI-Hの固形がん、悪性黒色腫、ホジキンリンパ腫、メルケル細胞がん

2) 体外に取り出してから、がん細胞の目印を見分ける遺伝子を入れて増やしたT細胞を体に戻す(アクセルを強める)方法

まず、がん細胞への攻撃力を強めるために、患者自身のT細胞を取り出します。
次に体外でT細胞にがん細胞の目印を見分ける遺伝子を組み入れて増やしてから、ふたたび体内に戻す治療法です。攻撃力が強まったT細胞を使うことから、エフェクターT細胞療法といいます。

現在、エフェクターT細胞療法の中で、国内で承認されているのは、表2に示したがん細胞の目印を見分ける遺伝子としてCAR(キメラ抗原受容体遺伝子)を用いるCAR-T(カーティー)療法のみです。強い副作用が起きやすいため、入院して治療します。
表3 免疫療法(効果が証明されている)の種類2【エフェクターT細胞療法】 2019年8月現在
表3 免疫療法(効果が証明されている)の種類2【エフェクターT細胞療法】 2019年8月現在  ②エフェクターT細胞療法:CAR-T療法(キメラ抗原受容体遺伝子導入T細胞療法)、CAR発現性T細胞(キムリア)※1  保険診療として認められているがんの種類:B細胞性急性リンパ芽球性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫

3)体内の免疫を強める(アクセルを強める)方法

免疫細胞を活性化させる物質を投与することによって、免疫細胞を活性化し、がん細胞を攻撃する治療法です(図5)。サイトカイン療法やBRM療法、がんワクチン療法、免疫細胞療法などが該当します。2019年8月現在、サイトカイン療法やBCGを用いた治療は標準治療になっていますが、がんワクチン療法や免疫細胞療法の安全性や有効性は確立されておらず、標準治療にはなっていません。また、診療ガイドラインにも推奨する治療として記載されていません。
図5 体内の免疫を強める(アクセルを強める)
図5 体内の免疫を強める(アクセルを強める)
表4には、免疫チェックポイント阻害薬及びエフェクターT細胞療法以外のサイトカイン療法など、診療ガイドラインに記載されて標準治療となっている治療方法を掲載しています。

用語集
表4 免疫療法(効果が証明されている)の種類3 【サイトカイン療法など】 2019年8月現在
表4 免疫療法(効果が証明されている)の種類2 【サイトカイン療法など】 2019年8月現在  ③サイトカイン療法:インターフェロン アルファ、インターロイキン 2、インターフェロン ガンマ ④その他:免疫賦活薬(BCG) 保険診療として認められているがんの種類:腎がん、腎がん、菌状息肉症、セザリー症候群、膀胱がん
参考: 国で承認されているが、国内の診療ガイドラインに推奨の記載がない薬(標準治療ではない)
●サイトカイン療法 ほかの治療の補助として使用
   ペグインターフェロン アルファ-2(悪性黒色腫)
   インターフェロン ベータ(悪性黒色腫)
●免疫賦活薬(ピシバニールなど)
【体内の免疫を強める方法について、さらに詳しく】
②サイトカイン療法
サイトカインとは、細胞でつくられる免疫や炎症に関係するタンパク質の総称です。インターフェロン(IFN)とインターロイキン(IL)がその代表格で、体の中にあるサイトカインとしては、現在までに100種類以上が知られています。

・インターフェロン(IFN)
国内で承認されているインターフェロン製剤には、IFNアルファ、IFNガンマなどの分類があり、さらに細かく分類された製剤があります。製剤によって使われるがんの種類が異なり、腎がんや皮膚悪性腫瘍に使用されます。IFNβは、ほかの薬の補助として使われる場合があります。

・インターロイキン-2(IL-2)
インターロイキン-2は数あるインターロイキンのうちの1つで、腎がんに使用されます。

③その他
免疫賦活薬(ふかつやく)は、特定の免疫細胞に働くわけではなく、患者さんの体全体の働きを調節すると考えられています。放射線治療や化学療法のように、がん細胞を標的とする治療法とは異なる考え方です。

・免疫賦活薬(BCG)
結核菌製剤であるBCG(イムシスト、イムノブラダー)は、膀胱がん(上皮内がん)に対する膀胱内注入療法として診療ガイドラインに記載されており、標準治療となっています。しかし、ほかには「体全体の免疫を高めてがんを治療する」という考えが、科学的に検証されて治療に応用されている例はありません。

・免疫賦活薬(ピシバニールなど)
溶連菌製剤であるOK432(ピシバニール)なども免疫賦活薬と呼ばれます。これらの免疫賦活薬は、1970~80年代に厚生省(当時)の承認を受け、現在でも公的医療保険の対象になっていますが、有効性(治療効果)についての科学的根拠が必ずしも十分とはいえないことから、診療ガイドラインに引用、記載されることなく、標準治療とは考えられていません。
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※未承認の開発中の免疫療法(広義)については「5.研究開発が行われている免疫療法(広義)~慎重な確認が必要な免疫療法」を参照ください。

3.免疫療法(効果が証明されている)の効果について

免疫療法(効果が証明されている)ではすぐに治療効果があらわれることが多いのですが、場合によっては治療の開始からがん細胞への免疫の機能が高まるまでに日数がかかることがあります。治療を開始してから数カ月後にがんが小さくなる場合(遅延効果)や、一部の患者さんでは免疫療法(効果が証明されている)を終了してからも治療効果が長く続く場合があることがわかってきました。そこで、化学療法とは別の効果判定の考え方が必要とされ、免疫療法(効果が証明されている)の特性にあった効果判定の基準が検討されています。

現在までのところ、標準治療となっている免疫療法(効果が証明されている)についてもすべての患者さんに効果があるわけではなく、一定の割合の患者さんに効果があることがわかってきました。そこで、治療効果や予後を予測する診断法を開発するために、がん細胞や免疫細胞に存在するバイオマーカーと呼ばれる目印となる遺伝子やタンパク質により、がんの特性を調べる研究が進められています。

免疫療法(効果が証明されている)が、どのような患者さんの長期の生存につながるかどうかについては、まだまだ多くの時間をかけて研究する必要があるとされています。

4.生活と療養・副作用

●免疫療法(効果が証明されている)にもリスクがあります
免疫療法(効果が証明されている)は、従来の化学療法に比べて副作用が少ないと報告されています。しかし、個人差が大きく、いつ生じるか予測がつかないため注意が必要です。投与直後に生じることや、まれですが投与を終了してから数週間から数カ月後に生じることもあります。また、免疫は全身で働くものなので、全身のあらゆる箇所に生じる可能性があり、思わぬ部位に副作用が出ることがあります。

副作用が出たときには、その副作用に対して適切な治療を受ける必要があります。免疫療法(効果が証明されている)を受ける前に、治療を提供する医師や薬剤師、看護師などに副作用についてよく確認しておきましょう。

副作用の種類は多岐にわたり、疲労、発熱、食欲不振などのほかは、免疫療法(効果が証明されている)の種類によって異なります。

免疫チェックポイント阻害薬を例に取ると皮膚障害、肺障害、肝・胆・膵障害、胃腸障害、腎障害、神経筋障害、内分泌障害、眼障害、インフュージョンリアクションなどがあげられます。主な症状については表5を参考にしてください。

副作用を過度におそれることなく、事前に起きるかもしれない症状を知り、ご自身の体調を観察して、治療中や治療後にいつもと違う症状を感じたら、医師や薬剤師、看護師にすぐに相談しましょう。
表5 免疫チェックポイント阻害薬の副作用による主な症状12)
表5 免疫チェックポイント阻害薬の副作用による主な症状12) 全身:高熱、発熱、だるさ、さむけ、意識の低下、けいれん、異常な行動、黄疸、出血やあざができやすい、皮膚のかゆみ、尿の色が濃くなる、発汗、体重減少、不眠、リンパ節の腫れ、むくみ 頭とくび:視力低下、視野が欠ける、眼の痛み、充血、視野にごみや虫のようなものが見える、光を過度にまぶしく感じる、涙が出る、頭痛、めまい、喉の痛み、飲み込みにくい、甲状腺の腫れ 胸:息切れ、呼吸困難、動悸、胸の痛み、咳 消化器:吐き気、嘔吐、食欲不振、血便、腹痛、下痢、排便回数の増加 手足:歩行時につまずく、手足のまひ、筋力低下(力が入らない)
投与を受ける際には、副作用が生じた場合の対策をしっかり行っている施設かどうかについて確認しましょう。 副作用対策として、ステロイド剤や免疫抑制剤を使用し、免疫の過剰反応に対する症状緩和を行う必要がある場合があります。

5.研究開発が行われている免疫療法(広義)~慎重な確認が必要な免疫療法

免疫療法は免疫チェックポイント阻害薬を含め、治験や先進医療での検討が進められています。表6にがん免疫療法ガイドラインに記載があり、まだ国で承認されていない免疫療法(広義)の種類を記載しています。これらは「効果があるかどうか」や「安全かどうか」についてはまだ明らかにされていませんので、慎重な確認が必要です。例えば、がんペプチドワクチンでは治験(PhaseⅢ)を行ったところ標準治療に比べて明らかな有効性を示すことができなかったとの報告があります。

●自由診療で行われる免疫療法(広義)では慎重な確認が必要です

「免疫療法(広義)」は発展途上の治療法で、有効性(治療効果)が科学的に証明されていない免疫療法も多数あります。効果が証明されていない治療法は、保険診療として認められていないことから、患者が全額治療費を支払う自由診療として行っている医療施設もあります。一口に「免疫療法(広義)」といっても、効果が証明され保険診療になっているものと、効果が証明されていないものがありますので慎重な確認が必要です。

患者さんやご家族が、標準治療が使えなくなって治療の選択に困り、自由診療でのがん免疫療法(広義)を選択肢として考えるときには、その選択をする前に公的制度に基づく臨床試験、治験などの研究段階の医療に熟知した医師にセカンドオピニオンを求めることをお勧めします。

セカンドオピニオンを求める医師がわからない場合には、ご自分の担当医やがん診療連携拠点病院などに設置されているがん相談支援センターにご相談ください。
表6 開発中の免疫療法(まだ効果が証明されていないので慎重な確認が必要)12) 2019年8月現在
表6 開発中の免疫療法(まだ効果が証明されていないので慎重な確認が必要)2019年8月現在 免疫チェックポイント阻害薬:●細胞障害性抗がん薬や分子標的薬との併用療法など(一部の薬や併用療法は特定のがんの種類と使い方での効果が証明され承認されています※1)、体内の免疫(T細胞  など)の活性化を持続する(ブレーキがかかるのを防ぐ) 共刺激分子※2に対するアゴニスト抗体薬:体内の免疫(T細胞)を強める(アクセルを強める) エフェクターT細胞療法:●TCR療法(腫瘍抗原特異TCR 遺伝子導入T細胞輸注療法)など(一部の療法は特定のがんの種類と使い方での効果が証明され承認されています※3)、体外に取り出してから、抗原を認識する遺伝子を入れて増やしたT細胞を体に戻す(アクセルを強める) がんワクチン療法:●がんペプチドワクチン ●樹状細胞ワクチンなど、体内の免疫(T細胞)を強める(アクセルを強める)

6.医師には何を聞けばよいか

1)治療の効果がどの程度証明されているか確認しましょう

免疫療法を検討する際は、まず、

①受けようとしている免疫療法がどのようなものなのか
②これまでにどのような患者さんにどのような効果が認められているのか

を医師に聞きましょう。免疫療法(広義)は現在研究開発段階の治療であることが多く、信頼できる情報を集め、ご自身にどのような治療効果が期待できるかを明らかにすることが重要です。治療効果が期待できるかどうかがわからない場合には、その治療を受けないことも肝心です。

2)保険診療で受けられる治療かどうかを確認しましょう

検討している免疫療法(広義)を受ける場合には、

①保険診療で受けられるのか
②治験や先進医療などに指定されていて保険外併用療養費制度(**)が利用できるのか
③全額治療費を支払う自由診療(自費診療)となる治療法なのか

を確認し、経済的な見通しをつけることも治療を継続していく上で大切です。治験で効果が確認された治療については、国で承認された後に保険診療で受けられるようになります。

**保険外併用療養費制度:例外的に未承認薬などの使用と保険診療との併用を認める制度。

3)考えられる副作用と対応策について確認しましょう

免疫療法(広義)では、上述の「4.生活と療養・副作用」に記したような、予測がつかない副作用が出ることがあります。
免疫療法(広義)を受ける選択をした場合には

①予想される副作用
②その対策方法、副作用が発生したときに受診する医療機関
③必要な費用(副作用が発生した場合の費用)

についても聞きましょう。

次のような注意喚起もご参照ください。

関連情報 「がん免疫療法に関する注意喚起について」(公益社団法人日本臨床腫瘍学会)(平成29年5月30日)
「免疫チェックポイント阻害薬(ニボルマブ(オプジーボ®)、イピリムマブ(ヤーボイ®))などの治療を受ける患者さんへ」(公益社団法人日本臨床腫瘍学会)(平成28年7月13日)
※ほかの病院で治療を受ける場合には、主治医に話しましょう。
※よくわからないとき、困ったときには、全国の「がん診療連携拠点病院」などに設置されている「がん相談支援センター」に電話や面談で相談することもできます。
【参考資料】
  1. 大腸癌研究会編:大腸癌治療ガイドライン 2019年版;金原出版
  2. 日本胃癌学会編:胃癌治療ガイドライン 2018年版;金原出版
  3. 日本血液学会編:造血器腫瘍診療ガイドライン 2018年版;金原出版
  4. 日本頭頸部癌学会編:頭頸部癌診療ガイドライン 2018年版;金原出版
  5. 日本肺癌学会ホームページ:EBMの手法による 肺癌診療ガイドライン 2017年版 悪性胸膜中皮腫・胸腺腫瘍含む
  6. 日本肺癌学会ホームページ:肺癌診療ガイドライン Ⅱ.非小細胞肺癌(NSCLC) 2017年版ver1.1
  7. 日本肺癌学会編:肺癌診療ガイドライン 2017年版 IV期非小細胞肺癌薬物療法;金原出版
  8. 日本皮膚科学会編:皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン第2版;日本皮膚科学会雑誌,2015;125(1):35-48
  9. 日本皮膚科学会、日本皮膚悪性腫瘍学会編:科学的根拠に基づく皮膚悪性腫瘍診療ガイドライン 第2版(2015年);金原出版
  10. 日本泌尿器科学会編:腎癌診療ガイドライン 2017年版;メディカルレビュー社
  11. 日本泌尿器科学会編:膀胱癌診療ガイドライン 2015年版;医学図書出版
  12. 日本臨床腫瘍学会編:がん免疫療法ガイドライン第2版 2019年版;金原出版
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