移植の際の副作用・合併症

１．造血幹細胞移植の副作用・合併症

造血幹細胞移植後は、さまざまな副作用や合併症が起こります(図８)。
自家造血幹細胞移植（自家移植）、同種造血幹細胞移植（同種移植）に共通の副作用として、前処置に関連して起こる血球減少や粘膜障害、血球減少に関連して起こる感染症・貧血・出血などがあげられます。
さらに同種移植では、「移植片対宿主病いしょくへんたいしゅくしゅびょう（GVHD）」に代表される免疫に関連する合併症や、免疫力が著しく低下することに伴うさまざまな感染症、移植後数カ月以降に起こる肺障害などの「晩期障害」が起こります。

２．前処置に関連して起こる副作用

通常の化学療法と同じく、血球減少、口内炎、脱毛、食思不振・吐き気・嘔吐おうと、下痢などが起こりますが、移植前処置では概してその程度が強くなります。強い口内炎・のどの痛みのため、多くの患者さんでは一時的に食事をとりづらくなり、医療用麻薬（モルヒネなど）による鎮痛が必要になることもあります。

また頻度は低いですが、肝臓・腎臓・肺・心臓・中枢神経などの重要な臓器に障害が起こることがあります。肝臓の血管が傷害され、黄疸おうだんや肝腫大、腹水貯留などの症状が出現する「肝中心静脈閉塞症（VOD）」は、生命に関わる重篤な副作用です。

３．移植片対宿主病（GVHD）

１）移植片対宿主病（GVHD）とは

移植片対宿主病（GVHD）は、同種移植後に特有の合併症で、ドナー由来のリンパ球が患者さんの正常臓器を異物とみなして攻撃することによって起こります。重症化すると治療が難しく時に命に関わることもあります。
これに対して、「拒絶反応」とは、患者さんの免疫細胞が、ドナー由来の移植片を異物と認識し、攻撃することによって起こる合併症で、GVHDとは異なります。

一方で、軽症のGVHDが起こったほうが白血病の再発が減り、患者さんの予後がよくなることが知られています。これは、移植後に残存している腫瘍細胞を異物とみなして攻撃する免疫反応によるもので、「移植片対白血病効果（GVL効果）」といいます。そのためGVHDの治療では、GVHDによる臓器障害という悪い側面と、GVL効果による再発減少というよい側面の、相反する反応をバランスよく管理することが重要です。

２）症状と治療

GVHDは、急性と慢性の2つに大別され、病理組織・症状・発症時期により分類されます。急性と慢性で診断基準や治療法が異なります。

症状が起こる臓器は、急性では皮膚・肝臓・消化管など、慢性では皮膚・口腔粘膜・眼球・肺などです。症状や程度は個人差がありさまざまです。

GVHDの治療は、個別の状況に応じて検討されます。ステロイド剤と免疫抑制剤を用いた全身療法が中心で、症状に応じて、外用薬（塗り薬）・内服薬・点眼薬（目薬）などの局所療法を併用します。

３）症状が出現したときのケア

（1）皮膚GVHD

移植を受けた患者さんの皮膚は、移植前処置（化学療法や放射線治療）により、皮膚の再生に必要な基底細胞や皮脂膜の機能が障害され、薄く乾燥して傷ができやすい状態となります。そのため皮膚GVHDがない場合でも非常に弱い状態になっており、予防のためにケアを継続的に行うことが大切です。専門的な皮膚のケアは、看護師や担当医と相談して行います。

（2）消化管GVHD

消化管GVHDの症状は、腹痛・下痢・吐き気・嘔吐・食欲不振などがあります。自宅療養中に水様の下痢や強い吐き気や腹痛を認めた場合には、早めに医師に連絡しましょう。重症の場合は入院治療が必要です。消化管の安静を図るために経口摂取を中止して点滴による栄養補給をすることがあります。

４．口腔ケア

移植前処置に用いる化学療法や放射線照射、慢性GVHDは、唾液腺を障害して口腔内を乾燥させ、口腔粘膜細胞を破壊します。また、移植後の低免疫状態もあり、患者さんの口腔内は病原菌が繁殖しやすい状態にあります。そのため、広範囲にわたる重篤な口腔粘膜障害を起こすことがあり、適切な口腔ケアによって、二次感染症を防止し、QOLの低下を防ぐことが大切とされています。

１）症状

移植前処置の影響による症状は、粘膜炎・感染症・出血・唾液の分泌低下・口腔乾燥・味覚異常などで、GVHDの悪化に伴い症状も悪化することがあります。

２）予防

症状を最小限にするためには予防が重要です。まず移植前処置（大量化学療法）が始まる前に、口腔ケアに関する説明や、口腔内の診察が行われます。必要に応じて、口腔清掃指導、歯石除去、虫歯の抜歯などの治療をします。移植前処置から白血球生着までは、口腔内の清掃と観察が毎日行われ、感染症予防や食事指導が行われます。

３）治療

症状が起こった場合には、粘膜保護・痛みの緩和・保湿・二次感染症予防などの処置が行われます。

５．感染症

造血幹細胞移植では、白血球生着後も白血球の数や機能が回復途上にあるため、非常に感染しやすい状態にあります。そのため、長期にわたって感染症に注意が必要です。

移植後早期は特に免疫細胞の数や機能が十分でなく、また同種移植ではGVHDの予防・治療のために投与する免疫抑制剤やステロイド剤の影響で免疫力がさらに低下します。

免疫力が十分に回復するには、月～年単位の長い期間が必要です。

１）原因

感染症の原因は、主に細菌や真菌（カビ）やウイルスなどで、体の外から新たに侵入して感染症を来す場合と、体の中にもともと常在・潜伏していたもの(例えば口腔内や腸管内の細菌・真菌、肝炎ウイルスなど)が粘膜傷害や免疫力低下に伴って感染症を起こす場合とがあります。

白血球が生着しても抵抗力は十分とはいえず、健康な人には害のないような弱い細菌、真菌（カビ）、ウイルスなどによって日和見ひよりみ感染症を発症することも少なくありません。主な病原体は、種々の真菌(カビ)、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘すいとう（みずぼうそう）・帯状疱疹たいじょうほうしんウイルス、アデノウイルスなどです。

２）対策

感染予防のため、無菌室や個室などの防護環境で治療を行います。また、日和見感染症の予防のため、抗菌剤・抗真菌剤・抗ウイルス剤を投与します。患者さんの症状や検査結果から感染症が疑われた際、特に免疫力が低い時期には、病原体や感染臓器の確定診断の前に治療を開始する必要が生じることもしばしばあります。

自宅療養中の感染予防法について、手洗いやうがいだけでなく、食事や掃除、自宅で飼っているペットとの接触など細かい注意点は退院前に確認しましょう。

３）予防接種

移植前に罹患りかんまたは予防接種によって得られた免疫力が、移植後に低下あるいは消失している場合があります。いくつかの感染症については、予防接種を再度受けることが勧められています。移植後の予防接種は体調が回復してから行います。

６．血栓性微小血管症（thrombotic microangiopathy：TMA）

移植に用いる薬剤(前処置薬剤や免疫抑制剤など)の投与や、ウイルス感染やGVHDの発症などを契機として、血管内皮と呼ばれる組織が傷害され、臓器障害がみられるものです。貧血、血小板減少、腎機能障害、肝機能障害、中枢神経症状、消化管障害(下痢や下血)などが起こります。急性GVHDと類似し、区別が難しいこともあります。治療は、誘因を取り除くことと(免疫抑制剤の減量/中止やウイルス感染の治療)、支持療法が中心となります。

７．肝中心静脈閉塞症（VOD）

移植前処置の副作用で、肝臓の小さな血管(肝静脈あるいは肝類洞)が血栓でふさがれてしまい、周囲の肝細胞がダメージを受け壊死することで発症します。症状は、黄疸、痛みを伴う肝腫大、腹水貯留などです。重症化すると腎臓や心臓などの重要な臓器にも障害が起こります。

重症化すると治療が難しいため、早期の診断ができるように、患者さんごとに発症リスクを移植前に評価します。

８．晩期障害

造血幹細胞移植を受けた患者さんでは、移植後3カ月以上経過しても、さまざまな合併症が起こることがあります（晩期障害）。特に慢性GVHDの発症は生活の質(quality of life: QOL)の低下と強く関連します。
具体的には、免疫回復の遅れによる感染症、眼合併症（角結膜炎、白内障、虚血性微小血管性網膜症）、口腔乾燥、呼吸器合併症、心血管系合併症、肝合併症、慢性腎障害（chronic kidney disease: CKD）、筋・結合組織合併症、骨関節病変、中枢・末梢神経合併症、内分泌合併症（甲状腺機能低下症、性腺機能不全）、皮膚病変、二次がん、社会心理的問題など多岐にわたります。
感染症予防は、特に慢性GVHDの合併がある場合や免疫抑制剤の継続が必要な場合は重要で、抗菌薬の予防投与を行います。

それ以外の晩期障害については、早期の診断ができるように、たとえ自覚症状がなくても、定期的に(移植後1年以内は3～6カ月ごと、移植後1年以降は毎年1回ずつ)、診察や検査を行います。異常がみられればさらに詳しい検査を行い、適切な治療を開始します。
近年は、晩期障害の予防や早期発見・治療を目指し、専任看護師などによる「長期フォローアップ外来(LTFU)」を設置する施設が増えてきています。

参考文献

1. 日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会編．造血細胞移植学会ガイドライン　第1巻．2014年；医薬ジャーナル社
2. 日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会編．造血細胞移植学会ガイドライン　第2巻．2015年；医薬ジャーナル社
3. 日本造血細胞移植学会ガイドライン委員会編．造血細胞移植学会ガイドライン　第3巻．2014年；医薬ジャーナル社
4. 神田善伸．インフォームドコンセントのための図説シリーズ　造血幹細胞移植．2009年；医薬ジャーナル社
5. 豊嶋崇徳．インフォームドコンセントのための図説シリーズ　GVHD（移植片対宿主病）と造血細胞移植．2014年；医薬ジャーナル社
6. 日本口腔ケア学会編．造血細胞移植患者の口腔ケアガイドライン．2015年；口腔保健協会