造血幹細胞移植の副作用・合併症

１．副作用・合併症の概要

造血ぞうけつ幹かん細胞さいぼう移植いしょくでは、さまざまな副作用や合併症が起こります。副作用や合併症には、移植前処置に関連して起こるもの、免疫に関連して起こるもの、移植後長期間たってから起こる晩期障害があります（図１）。

移植前処置に関連する副作用は、本人の造血幹細胞を移植する自家移植、ドナーの造血幹細胞を移植する同種移植に共通して起こります。吐き気・嘔吐おうと、口内炎、感染症、貧血などの症状や、肝臓、腎臓、肺、心臓、中枢神経などに障害が起こることがあります。

さらに同種移植では、免疫に関連する合併症の代表的なものとして、「移植片対宿主病（Graft Versus Host Disease：GVHD）」などが起こることがあります。

晩期障害は、移植後3カ月以上たってから起こるさまざまな合併症のことです。

２．移植前処置に関連して起こる副作用・合併症

移植前処置で行われる大量化学療法や全身放射線治療などにより、通常の化学療法や放射線治療よりも強い副作用が起こります。

１）症状

移植前処置に関連して起こる副作用・合併症や起こる症状は、具体的には以下のようなものがあります。

• 骨髄抑制
• 口内炎
• 脱毛
• 食欲の低下
• 吐き気、嘔吐
• 下痢
• 皮膚の障害　など

また頻度は低いものの、肝臓、腎臓、心臓、肺、中枢神経などに障害が起こることもあります。例えば、肝かん中心ちゅうしん静脈じょうみゃく閉塞症へいそくしょう／肝類かんるい洞どう閉塞へいそく症候群しょうこうぐん（Veno-Occulusive Ddisease：VOD／Sinusoidal Obstruction Syndrome：SOS）は、生命に関わる合併症です。いずれの合併症も重症化した場合には、命に関わることがあるため、予防や早期に見つけて治療することが重要です。

２）予防と治療

骨髄抑制により一時的に白血球が極度に減少するため、感染症が起こりやすい状態となります。そのため、さまざまな種類の抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬を使って感染症を予防します。

同時に、赤血球や血小板も減少します。赤血球が減少すると貧血が起こるため、赤血球の輸血が行われます。また、血小板が減少すると出血しやすくなるため、血小板の輸血が行われます。

そのほか、特に口内炎やのどの痛みは強く、半数以上の人が一時的に飲食をすることが難しくなります。この場合には、鎮痛のためにモルヒネなどの医療用麻薬を使うことがあります。

３．移植片対宿主病（Graft Versus Host Disease：GVHD）

GVHDは、大きく分けて急性と慢性の2つがあり、診断基準や治療法が異なります。急性と慢性は発症時期・症状・検査結果などによって分類されます。

１）原因と症状の概要

GVHDは、同種移植後に特有の合併症です。ドナーのリンパ球が患者の臓器を異物とみなして攻撃することによって起こります。重症化すると治療が難しく、命に関わることもあります。

これに対して「拒絶反応」とは、患者の免疫細胞がドナーの血液細胞を異物と認識して攻撃することです。時に、白血球が増えない、再び減るなどの生着せいちゃく不全ふぜんにつながります。

GVHDも拒絶反応も有害である一方で、軽症のGVHDは白血病・リンパ腫の再発が減って予後がよくなることが知られています。これは、移植後に残っている腫瘍細胞をドナーのリンパ球が異物とみなして攻撃することによるもの（抗腫瘍効果）です。これを移植片対白血病効果あるいは移植片対リンパ腫効果（Graft Versus Leukemia/Lymphoma：GVL効果）といいます（図２）。

このように、ドナーのリンパ球による攻撃（免疫反応）には、GVHDによる臓器障害という悪い面と、GVL効果による再発減少というよい面の両方があります。GVHDの治療（免疫抑制療法）は、これらの相反する反応をバランスよく管理することに重点を置いて行われます。

症状が起こる臓器は、急性では皮膚・肝臓・消化管など、慢性では皮膚・口腔粘膜・眼球・肺などです。あらわれる症状やその程度はさまざまで、個人差があります。ここからは、GVHDの症状や治療について紹介します。

２）治療やケア

GVHDの治療は、GVHDの重症度や再発、感染症のリスクなど、一人一人の状況に応じて検討します。GVHDが軽症の場合には、まずはステロイドの外用薬（塗り薬）・点眼薬（目薬）・吸入薬などの局所療法が行われます。GVHDが重症の場合は、ステロイド剤と免疫抑制剤の内服薬や点滴を用いた全身療法が行われます。

（1）皮膚GVHD

皮膚GVHDの症状は、ドナー白血球の生着後に、手足や体にかゆみのある赤み（紅斑こうはん）としてあらわれるのが典型的です。多くは医師の診察で診断できますが、皮膚の症状では判断しにくい場合や、感染症との区別が必要な場合などは、診断のため皮膚の組織を少量採取して検査をする生検を行うこともあります。重症度は、紅斑の範囲や状態から診断します。

皮膚GVHDの範囲が狭く軽症の場合

局所療法としてステロイド外用薬（塗り薬）で治療します。ステロイド外用薬にはいくつかの種類があり、症状がある部位や重症度によって使い分けます。

ステロイド外用薬の効果が十分でない場合、紫外線照射（紫外線をあてる治療）が同時に行われることがあります。また、かゆみが強い部位には抗ヒスタミン薬、乾燥の強い部位には保湿薬を使います。

眼の周囲に起こる皮膚GVHDは、炎症がまぶた（眼瞼がんけん）や角膜に及ぶと視力低下の原因になるおそれがあります。必要に応じて眼科の診察も受けながら、ステロイド点眼やステロイド軟こうを使って治療します。

皮膚GVHDの範囲が広く重症の場合

ステロイドの点滴や内服（全身投与）で治療します。さらに、最も重症の皮膚GVHDでは、体の皮膚の大部分が炎症を起こして赤くなる（紅皮症こうひしょう）、水ぶくれができる（水疱すいほう形成）、皮膚の表面が割けたり剝がれたりする（表皮剝離）などの症状が起こります。やけど（熱傷）に準じて、皮膚科の医師や皮膚・排泄ケア認定看護師（皮膚や排せつのケアを専門とする看護師）による厳重な皮膚のケアが行われます。

皮膚GVHDの症状があらわれていない場合

移植を受けたあとの皮膚は、移植前処置（大量化学療法や全身放射線治療）により、皮膚の再生に必要な機能が障害され、薄く乾燥して傷ができやすい状態にあります。そのため皮膚GVHDがなくても、予防のためのケアを継続的に行うことが大切です。皮膚の専門的なケアは、看護師や医師と相談して行います。

（2）消化管GVHD

消化管GVHDの症状には、腹痛・下痢・吐き気・嘔吐・食欲不振などがあります。重症の消化管GVHDでは、大量の水のような下痢、血便、強い腹痛などがあらわれます。自宅療養中にこれらの症状があらわれたときには、早めに医師に連絡しましょう。

消化管GVHDの診断には、上部消化管内視鏡検査（胃カメラ）や下部消化管内視鏡検査（大腸カメラ）などの内視鏡検査が必要です。内視鏡検査は診断だけでなく、治療の効果を判定するためにも有用であるため、繰り返し行われることがあります。

症状が軽度の食欲不振のみの場合は外来通院で様子を見ることもありますが、基本的に入院での治療が必要です。重症の場合には消化管を休ませるために飲食を中止し、脱水などを防ぎ、栄養やたんぱく質を補給するために点滴で治療します。また、GVHDによって傷ついた消化管の粘膜から細菌や真菌（カビ）が侵入して感染症が起こっている場合は、抗菌薬で治療することもあります。

４．口腔粘膜障害

移植前処置で行う大量化学療法や全身放射線治療、慢性GVHDは唾液腺にダメージを与えたり、口腔粘膜の細胞を破壊したりします。また、移植後は免疫力が低下し、口腔内は病原菌が繁殖しやすい状態になっています。そのため、造血幹細胞移植後は、口腔粘膜障害が起こりやすく、感染によって悪化しやすい状態になっています。

口腔粘膜障害の悪化を予防し、クオリティ・オブ・ライフ（QOL：生活の質）の低下を最小限にするために、移植前から適切な口腔ケアを行いましょう。

１）症状

移植後早期には、移植前処置の影響により、口内炎・感染症・出血・唾液の分泌低下・口腔乾燥・味覚異常などが起こります。口内炎があると、痛みで食事をとることや服薬が難しくなり、誤嚥ごえんのリスクも高くなります。

全身放射線治療や移植前処置で使われる薬剤が、口内炎のリスクを高めます。また、細菌、単純ヘルペスウイルスなどのウイルス、カンジダなどの真菌の感染が口内炎の原因となることもあります。

骨髄破壊的移植（フル移植）の場合、口内炎は移植後5～10日にあらわれ、多くは移植後2～3週間で回復します。移植後数カ月以降は、口腔慢性GVHD（口の乾燥、口内炎、痛みなど）が起こり、症状が悪化することがあります。

２）予防

口腔粘膜障害による症状を最小限にするためには予防が重要です。まず移植前処置が始まる前に、口腔ケアに関する説明や、口腔内の診察が行われます。また必要な場合は、歯石除去、虫歯の抜歯などの治療を受けます。

移植前処置でメルファランという薬を大量に用いる場合は、重症の口内炎ができるリスクが高くなるため、「クライオセラピー」を行います。クライオセラピーとは、口腔内を氷で冷やして血管を収縮させ、薬剤が口腔粘膜に到達する量を減らすものです。

移植前処置から白血球生着までは、毎日の口腔内の清掃と観察、感染症予防や食事指導が行われます。うがい、ブラッシング（歯磨き）、義歯（入れ歯）を清潔に保つなどのセルフケアも重要です。

３）治療

口腔粘膜障害が生じたら、口腔ケア、乾燥予防（うがいやマスクなどによる保湿）、痛みの緩和などの処置が行われます。

口内炎で強い痛みがある場合は、モルヒネなどの医療用麻薬を使います。また、口腔粘膜保護剤を同時に使うことも有効であることが分かっています。口腔粘膜保護剤は、口の粘膜に塗るとゲル状に変わって粘膜を保護するため、痛みが和らぎます。

５．感染症

造血幹細胞移植では、白血球が生着する前は免疫細胞の数や機能が十分ではありません。白血球が生着したあとも数や機能が回復途上にあるため、感染症を起こしやすい状態にあります。また同種移植では、白血球が生着したあともGVHDの予防・治療のために使う免疫抑制剤やステロイド剤の影響で免疫力がさらに低下します。

免疫力が十分に回復するには、月～年単位の長い期間が必要です。そのため、移植後長期にわたって感染症に注意が必要です。

１）原因

粘膜障害や免疫力低下に伴い、細菌、真菌（カビ）、ウイルスなどの病原体によって感染症が起こることがあります。感染症は、体の外から新たに病原体が侵入して起こる場合と、口や腸の中の細菌や真菌・肝炎ウイルスなど、もともと体の中に存在していた病原体が原因で起こる場合があります。

白血球が生着しても、さまざまな病原体に対する抵抗力は十分とは言えません。そのため、健康な人には害のないような弱い細菌、真菌、ウイルスなどによって起こる日和見ひよりみ感染症を発症することがあります。

主な病原体は、種々の真菌（カビ）、単純ヘルペスウイルス、サイトメガロウイルス、水痘すいとう・帯状たいじょう疱疹ほうしんウイルス、アデノウイルスなどです。

２）予防と対策

移植後早期は、感染予防のため、無菌室や個室などの「防護環境」に入り、治療を受けます。また、日和見感染症を防ぐために、抗菌薬・抗真菌薬・抗ウイルス薬を使います。

症状や検査結果から感染症が疑われた際、特に免疫力が低い時期には早めの治療が重要です。そのため、確定診断の前に治療を開始することも多くあります。

退院後も、手洗いやうがいだけでなく、感染を予防するためのさまざまな対策が必要です。退院後の生活をイメージして、食事や掃除、自宅で飼っているペットとの接触などの細かい注意点を、退院前に確認しておきましょう。

医師や看護師から退院前のオリエンテーションを受ける際には、日常生活や治療上の注意点を記したパンフレットや「造血細胞移植患者手帳」をもらっておくとよいでしょう。早めの外来受診や電話相談が必要な注意すべき症状、電話相談の窓口、時間外の受診方法を確認しておくことも大切です。

３）予防接種

移植前に感染症にかかったり、予防接種を受けたりしたことで得た免疫力は、移植後に徐々に低下します。このため、感染症の種類によっては、移植後に予防接種を再度受けることが勧められているものもあります。

予防接種に用いるワクチンは、病原体を弱毒化した生ワクチンと、熱や薬品で病原体の感染力を完全に失わせた不活化ワクチンとに分けられます。生ワクチンは、移植後2年以降、また免疫抑制剤による治療が終了したあとの接種が推奨されています。ワクチンの種類や接種スケジュールについては、外来で医師と相談しましょう。

移植後は、免疫が十分に機能していないため、ワクチンを接種しても十分な効果が得られないことがあります。そのため、ご家族など周囲の人がワクチンを接種し、感染症のリスクを間接的に減らすことも大切です。なお、同居する子どもが生ワクチン接種を受けたあとに皮疹があらわれるなど、ワクチンに用いられている弱毒化した病原体への感染が疑われた場合には、その子どもとの濃厚接触を避ける必要があります。

なお、移植後の予防接種にかかる費用は、全額自費になることがほとんどです。数は少ないものの、接種費用の助成を行っている自治体があります。詳しくはお住いの市区町村にお問い合わせください。

６．血栓性微小血管症（Thrombotic Microangiopathy：TMA）

移植前処置で使う薬や免疫抑制剤、ウイルス感染やGVHDの発症をきっかけに、血管の内側の細胞が傷つき、臓器に障害が起こることを血栓性けっせんせい微小びしょう血管症けっかんしょう（Thrombotic Microangiopathy：TMA）といいます。

TMAを発症すると、下痢、下血、意識障害、痙攣けいれん、呼吸困難などのさまざまな症状や、貧血、血小板減少、腎機能障害、肝機能障害などが起こります。症状は急性GVHDと似ているため、区別が難しいこともあります。

治療は、免疫抑制剤の減量や中止、ウイルス感染に対する治療によってTMAが起こる誘因を取り除くこと、症状を緩和するための支持療法が中心です。現時点で確立した治療法はありませんが、近年、診断基準の整備や治療法の開発が進んでいます。

７．肝中心静脈閉塞症／肝類洞閉塞症候群（Veno-Occulusive Disease：VOD/ Sinusoidal Obstruction Syndrome：SOS）

移植前処置の副作用で肝臓の小さな血管が傷つき、血栓でふさがれて血流障害が起こって肝細胞が壊死えしすることを肝類かんるい洞どう閉塞へいそく症候群しょうこうぐん（Sinusoidal Obstruction Syndrome：SOS）といいます。

SOSを発症すると、黄疸おうだんや痛みを伴う肝腫大（肝臓が腫れること）、腹水がたまる、体重の増加といった症状があらわれます。これらの症状は、急速にあらわれることもあります。重症化すると、腎不全や心不全が起こることや、これらが同時に起こる多臓器不全に至ることもあります。

報告によってばらつきがありますが、発症する頻度は10％前後とされています。発症する時期は、移植後早期（21日以内）が多いですが、それ以降に発症することもあります。

SOSは重症化すると治療が難しくなります。そのため、予防や早期の診断ができるように、移植の前にSOSの発症リスク（肝機能障害があるかなど）を医師が評価します。リスクが高い場合には移植前処置の強度を弱める、高リスクの薬を使わないなどの予防策をとります。

発症した場合には、SOSの治療薬を使います。重症化した場合には、症状を緩和するための支持療法が行われます。透析や人工呼吸器による治療が必要になることもあります。

８．晩期障害

造血幹細胞移植後、3カ月以上たってからもさまざまな合併症が起こることがあります。これを晩期障害といいます。晩期障害によってQOLが低下することや、命に関わることもあります。晩期障害には、以下のようにさまざまなものがあります。

• 心臓の合併症：心不全、不整脈など
• 内分泌機能の合併症：甲状腺こうじょうせん機能低下、脂質代謝異常、糖尿病、高血圧など
• 骨や関節の合併症：骨粗しょう症など
• 生殖機能への影響：不妊症など
• 慢性腎機能障害（Chronic Kidney Disease: CKD）：腎臓機能の低下が3カ月以上続いている状態
• 眼の合併症：角結膜炎、白内障など
• 口腔の症状：痛み、乾燥など
• 呼吸器の合併症：気管支炎、肺炎やそれに伴う息切れ、空咳からせきなど
• 肝臓の合併症：肝機能が低下する
• 筋肉などの合併症：筋肉の炎症によって力が入りにくくなる、疲れやすくなるなど
• 中枢・末梢神経の合併症：認知機能の変化など
• 皮膚の症状：皮膚が赤くなる、固くなる、かゆくなるなど
• 慢性GVHD
• 二次がん
• 感染症

特に慢性GVHDが起こっているときや、免疫抑制剤を継続して使う必要がある場合には、感染症の予防が重要で、予防のために抗菌薬を使います。

それ以外の晩期障害については、早期に診断できるよう、定期的に診察や検査が行われます。頻度は、移植後1年以内は3～6カ月ごと、以降は年に1回ずつです。たとえ自覚症状がなくても受診しましょう。異常が見つかった場合には、さらに詳しい検査が行われ、合併症に応じた治療が始まります。

近年は、晩期障害の予防や早期発見・治療を目指し、専任の看護師などによる造血幹細胞移植を受けた人や家族を対象とした「長期フォローアップ外来（Long‒Term Follow‒Up：LTFU）」を設置する病院が増えてきています。長期フォローアップ外来の受診のしかたは、まずは造血幹細胞移植を担当した医師や治療を受けた病院にお尋ねください。

なお、関連情報「晩期合併症／長期フォローアップ」「AYA世代のがんの療養」には、小児期やAYA世代（15～30歳代）でがんになった人に向けて、長期フォローアップの必要性や受け方などに関する情報を掲載しています。

９．参考文献

1. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　造血細胞移植後の感染管理（第4版）；2017年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
2. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　GVHD（第5版）；2022年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
3. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　真菌感染症の予防と治療（第2版）；2021年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
4. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　予防接種（第3版）；2018年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
5. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　SOS/TA-TMA（第2版）；2022年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
6. 日本造血・免疫細胞療法学会ウェブサイト．造血幹細胞移植ガイドライン　移植後長期フォローアップ；2017年（閲覧日2023年12月8日）https://www.jstct.or.jp/
7. 日本造血・免疫細胞療法学会、日本癌航空支持療法学会（編）．造血細胞移植患者の口腔内管理に関する指針（第1版）．2022年，末永書店．
8. 日本造血細胞移植学会（監）．チーム医療のための造血細胞移植ガイドブック―移植チーム・造血細胞移植コーディネーター必携―．2018年，医薬ジャーナル社．

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