神経芽腫〈小児〉　治療

１．リスク分類と治療の選択

１）リスク分類

神経芽腫の治療法は、リスク分類に従って選択されます。一般的には、国際神経芽腫リスク分類（INRGリスク分類）が用いられます。この分類では、以下１）～６）の組み合わせにより、超低リスク、低リスク、中間リスク、高リスクの4つのリスクグループに決定されます（表１）。

１）病期（腫瘍の進行の程度）
２）診断時年齢（月齢）
３）病理分類（組織分類）
４）MYCN遺伝子の増幅
５）染色体異常
６）核DNA量（腫瘍細胞の染色体数）

表１に示したINRGリスク分類で検討される内容は以下の通りです。

（1）病期（腫瘍の進行の程度）

国際神経芽腫リスクグループ病期分類（INRG病期分類、表２）によって、病期L1、病期L2、病期M、病期MSの4つに分類されます。原発腫瘍の広がり、画像検査所見から推定する手術（外科治療）のリスク（IDRF※）の有無、骨・骨髄などの転移巣の有無から決められます。病期MSは乳児に限定された分類です。

※IDRF（image-defined risk factor）とは、局所のみの神経芽腫について、画像検査所見から手術のリスクを推定し、初期手術として摘出を行うか、生検のみで留めるのかを決める指標です。

（2）診断時年齢（月齢）

一般的に、1歳半未満の乳児期に発症した患者さんは比較的よく治りますが、1歳半以上で発症した患者さんは治りにくく、強力な治療が必要となります。そのため、INRGリスク分類（表１）では18カ月未満と18カ月以上で分けられています。

（3）病理分類（組織分類）

病理分類（組織分類）は、治療前に採取した腫瘍組織を顕微鏡で観察して行います。国際神経芽腫病理分類（INPC：International Neuroblastoma Pathology Classification、表３）に従って、主に4つのグループに分けられます。

（4）MYCN遺伝子の増幅

腫瘍細胞が持つ特徴の中で、治りやすさ（予後）との関係が一番強い因子です。腫瘍組織の遺伝子検査の結果、MYCN遺伝子が増えている場合は腫瘍の悪性度が高いといわれています。しかし、高リスクの神経芽腫に対する治療が強力になった現在では、MYCN遺伝子の増幅があるからといって、必ずしも、治りにくいというわけではありません。

（5）染色体異常

腫瘍細胞の染色体の形を見ると、1番染色体短腕（1p）や11番染色体長腕（11q）が欠失している場合や、17番染色体長腕（17q）が増えている場合は治りにくいことが明らかになってきました。INRGリスク分類（表１）では、11番染色体長腕（11q）欠失を目安として採用しています。

（6）核DNA量（腫瘍細胞の染色体数）

人間の体細胞は、23本の染色体を2セット持つ2倍体です。神経芽腫の腫瘍細胞は、2倍体腫瘍と、染色体数がそれ以上存在する高2倍体腫瘍に分類されます。進行期の患者さんでは2倍体腫瘍が多くみられ、治りにくくなると考えられています。

２）リスクグループによる治療の選択

図２は、神経芽腫に対する治療アルゴリズムを示したものです。INRGリスク分類を用いて治りやすさに関連する判定（予後因子判定）を行い、リスクグループに基づいて治療法が決められます。担当医と治療方針について話し合うときの参考にしてください。

※分化誘導療法、免疫療法（抗GD2抗体）、大量MIBG治療は、わが国ではいずれも臨床試験などの研究段階の医療であり、保険の適用がされていません（2017年10月現在）。

低リスク群では、手術（外科治療）で腫瘍をすべて摘出できた場合は、治療としては手術のみで、その後は経過観察を行います。手術で腫瘍をすべて摘出できない場合には、低用量の化学療法が行われます。また、1歳未満で発症した患者さんでは自然退縮（腫瘍が自然に小さくなっていく）することもあるため、無治療経過観察が選択される場合もあります。

中間リスク群では、生検後に中等度の化学療法（薬物療法）を行ってから、原発腫瘍を摘出するための手術を行う治療法が一般的ですが、標準治療は確立していません。

高リスク群では、腫瘍が周囲の臓器や血管を巻き込んでいることや、転移がある場合が多くあります。治療としては、化学療法を先行し、周囲の臓器をできるだけ温存した手術と局所の放射線治療、大量化学療法と自家造血幹細胞移植を行います。多施設での臨床試験として治療を行うことも多く、経験のある医療機関で治療を行う必要があります。

また、神経芽腫が再発した場合には、まだ推奨される治療法は確立していません。臨床試験に基づく試験的治療を行うこともあります。

２．手術（外科治療）

１）手術の概要

手術はその目的から、大きく2つに分けられます。1つは、神経芽腫の確定診断とその悪性度判定のために、腫瘍の一部を切除して調べる手術（生検）で、もう1つは腫瘍（手術部分）を目で見ながら切除する手術（腫瘍摘出術）になります。

なお、神経芽腫は必ずしも手術で腫瘍すべてを摘出しなくてもよい場合があり、リスクや病状に応じて適切な手術方針が立てられます。神経芽腫の集学的治療（化学療法、手術、放射線治療などのさまざまな治療法を組み合わせた治療）に精通している医療機関で、神経芽腫における外科治療の経験が豊富な外科チームによる治療を受けることが勧められます。

（1）開腹または開胸による腫瘍摘出術

腹壁や胸壁を大きく切開して広げ、手術部分を目で見ながら腫瘍を摘出する手術のことです。
この摘出術は、腫瘍を切除するときに最も多く用いられる方法で、特に化学療法（薬物療法）後の2回目の手術で腫瘍周囲のリンパ節などを一緒に切除するときには、必ず用いられます。

また、側腹部あるいは背部から腹壁を切開する後腹膜経路の腫瘍摘出術もあり、副腎に発生した早期の神経芽腫で、周囲臓器や血管などの巻き込みがなく、比較的容易に腫瘍が摘出できると考えられるときなどに用いられることがあります。

（2）内視鏡（腹腔鏡または胸腔鏡）による腫瘍摘出術

内視鏡処置用の手術器具を挿入するために、1cm程度の穴（孔）を3～4カ所空けて、その小さな穴を通して行う手術です。腫瘍の部位や大きさ、血管への浸潤しんじゅんの有無によって、実施が検討されることがあります。

２）乳児（1歳半未満）神経芽腫の手術（外科治療）

尿検査（VMA・HVAの上昇の検出）から神経芽腫が見つかった患者さんは、転移のない早期である場合が多く、大部分は腫瘍自体の悪性度も高くありません。そのような場合の治療の主体は、手術で腫瘍を切除することになります。
摘出した腫瘍自体の悪性度が高くなければ、手術後に化学療法（薬物療法）や放射線治療を追加する必要はありません。しかし、脊髄せきずい圧迫症状や肝臓への浸潤に続いて起こる呼吸障害などがある場合には化学療法（薬物療法）を行います。
また、尿検査で発見された一部の腫瘍に対しては、手術や化学療法（薬物療法）も行わず、自然退縮（腫瘍が自然に小さくなっていく）を期待して経過観察のみ（無治療経過観察）を行う場合もあります。担当医からの十分な説明と親の理解、その後の注意深い観察が必要となります。
無治療経過観察の場合を除いて生検を行い、腫瘍の悪性度を判定することが必要です。

３）術後合併症

開腹手術の場合、術後に癒着ゆちゃく性腸閉塞の合併症を起こすことがあります。また、頸部や縦隔じゅうかく（左右の肺に挟まれた場所）の交感神経節から発生した神経芽腫では、手術をした側の縮瞳（瞳孔の縮小した状態）、眼瞼がんけん（まぶた）の垂れ下がり、顔面の発汗の減少を主な特徴とするホルネル症候群がみられることがあります。さらに、副腎や腎臓近くの後腹膜から発生した腫瘍を摘出した場合、手術によって腎動脈（腎臓に血液を送る動脈）が傷つくことで腎萎縮を合併することがあります。

３．放射線治療

進行期の神経芽腫（高リスク群）に対しては、手術後に微細に残っている腫瘍をなくすため、および骨転移部位への局所療法として、放射線治療を行います。
放射線を照射する範囲や放射線の量は、それまでの治療に対する反応や、手術の結果などを基に決められます。多くの場合、治療期間は2～3週程度になります。一般的にはX線による治療が行われていますが、陽子線という放射線を用いることもあります。また、病気が再発したときに、対症的な治療として、放射線治療を行うこともあります。

４．化学療法（薬物療法）

INRGリスク分類（表１）によって分けられた低リスク群（超低リスクを含む）、中間リスク群、高リスク群ごとに、次のような化学療法が行われます。

１）低リスク群（超低リスクを含む）

低リスク群でも、手術で腫瘍をすべて摘出できない患者さんには低用量の化学療法が行われます。手術で腫瘍をすべて摘出できない一部の患者さんや、脊髄せきずい圧迫症状、肝臓への浸潤による呼吸障害などがある患者さんについては、ビンクリスチン、シクロホスファミドなどを用いた低用量の化学療法を短期間行い、腫瘍を縮小させてから手術により摘出を試みる場合があります。

２）中間リスク群

中間リスク群に対する標準治療は確立していませんが、生検後に中等度の化学療法を実施し、腫瘍を縮小させてから、原発腫瘍の摘出術を行う治療法が一般的に行われています。

３）高リスク群

化学療法、手術、放射線治療などのさまざまな治療法を組み合わせた集学的治療が行われます。
高リスク群では、寛解導入療法（大量化学療法を行うまでの化学療法）として、一般的にシスプラチン、エトポシド、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ビンクリスチンなどからなる多剤併用療法が行われます。その後、自家造血幹細胞移植（あらかじめ保存しておいた自分の造血幹細胞を移植する方法）を併用した大量化学療法が検討されます。腫瘍摘出術は、大量化学療法の前ないし後で行います。また、放射線治療は、一般的に大量化学療法後に行います。
海外では大量化学療法後の治療として、分化誘導療法や免疫療法（抗GD2抗体）、併用療法として大量MIBG治療などが行われていますが、わが国ではいずれも研究段階であり、保険の適用がされていません（2017年10月現在）。

５．転移・再発

転移とは、腫瘍細胞がリンパ液や血液の流れなどに乗って別の臓器に移動し、そこで成長することをいいます。再発とは、治療の効果により腫瘍がなくなった後、再び腫瘍が発生することをいいます。
原発部位の再発だけでなく、骨などの転移巣として再発することもあります。再発した場合に推奨される特定の治療法は定まっていませんが、骨に転移した場合は放射線治療を行います。

再発は、それぞれの患者さんで状態が異なりますので、症状や体調あるいは患者さんやご家族の希望に応じて治療やケアの方針を決めていきます。
診断時に低リスク群または中間リスク群であった場合は、再発の状況によって治療法はさまざまですが、それに見合った治療を行うことにより、ある程度良好な予後が期待されます。一方、診断時に高リスク群であった場合の再発では、確立した救援療法はありませんが、個別の状況に応じた治療法が検討されます。